Peu après sa mise en service dans L'US Navy, en 1960,l'US Air Force s'intéressa à son tour au F4H-1 Phantom II. Après l'avoir comparé avec succès aux meilleurs appareils du moment, elle décida d'en faire son chasseur tactique et son appareil de reconnaissance standard au début de 1962 sous les noms respectifs de F-110A et RF-110A « Spectre ».

Le système de désignation des avions américains ayant été entre-temps modifié et tous les avions rebaptisés F-4, seul le suffixe indiquant désormais la version et l'utilisateur, c'est en mai 1963, que le premier F-4C de l'USAF, globalement identique aux appareils de l'aéronavale américaine, effectua son vol inaugural et dépassa Mach 2 à cette occasion.

Pendant près d'une dizaine d'années, plusieurs versions et variantes du biréacteur feront leur apparition, bénéficiant à chaque fois d'améliorations en matière d'avionique, de motorisation ou d'armement, le concept du "tout missile" originel étant finalement abandonné, à la lumière des combats dans le Sud-Est asiatique auxquels le Phantom II participa activement, au profit d'une arme de bord qui s'avéra très efficace aussi bien lors des affrontements aériens que des attaques au sol.

Outre l'USAF et les diverses unités de la Garde Nationale ou de la Réserve des États-Unis, qui employèrent les 2600 F-4 qui leur furent livrés jusqu'au milieu des années quatre-vingt-dix, notamment pour la reconnaissance ou la guerre électronique, le Phantom II connut également un grand succès à l'exportation puisque plus de 1 200 exemplaires furent utilisés par une dizaine de pays, notamment de l'OTAN, certains d'entre eux, comme le Japon, le fabricant même sous licence en quantité et beaucoup, comme Israël ou l'Iran, l'utilisant au combat, souvent avec succès.